از جهش 50 ساله در صنعت واکسن‌سازی تا اثر واکسن برکت روی واریانت دلتا / چرایی کنار گذاشته شدن 1.2 میلیون دوز واکسن

به گزارش خبرنگار گروه دانشگاه خبرگزاری دانشجو؛ پنل نقد و بررسی تخصصی واکسن کوویران برکت با حضور مسئولین ارشد پروژه به همت بسیج دانشجویی دانشکده داروسازی دانشگاه علوم پزشکی تهران برگزار شد که در آن دانشجویان به پرسش و پاسخ در این باره پرداختند.

در این پنل تخصصی محمدرضا صالحی، متخصص عفونی، هیئت علمی دانشگاه علوم پزشکی تهران و مدیر پژوهش واکسن کوویران برکت، حامد حسینی، مدیر مرکز کارآزمایی بالینی دانشگاه علوم پزشکی تهران و ناظر مطالعه بالینی واکسن کوویران برکت و اصغر عبدلی، متخصص ویروس شناسی و هیئت علمی انستیتو پاستور، فناور واکسن کوویران برکت به عنوان مهمانان برنامه حضور داشتند.

گزارش پرسش و پاسخ در این برنامه به شرح زیر است:

جهش 50 ساله در صنعت واکسن‌سازی ایران عبدلی متخصص ویروس شناسی درباره علت تاخیر در شروع تحقیق و ساخت واکسن نسبت به بقیه کشور‌ها گفت: ما گاید لاین صفر تا صدی واکسن سازی در ایران نداشتیم. این واکسن اولین واکسنی در ایران است که صفر تا صدش و حتی بذرش هم ایرانی است. این پروژه، صنعت واکسن سازی ایران را حداقل 50 سال جلو انداخت و جهشی بی‌نظیر ایجاد کرد. کما اینکه ما در واکسن‌های دیگر مانند فلج اطفال و... که در ایران تولید می‌کردیم و می‌کنیم بذرش ایرانی نبوده است.

وی همچنین درباره دلیل استفاده از تکتیک ویروس‌های کشته شده گفت: به دلیل سابقه زیاد واکسن‌های ضعیف شده و کشته شده در ایران و جهان که به 70 سال هم می‌رسد، ما از نداشتن اثرات مضر بلند مدت این تکنیک مطمئن هستیم و به همین علت، این پلتفرم در اولویت ما بود، اما در واکسن‌های ژنتیکی از جمله واکسن - های mRNA (مانند واکسن فایزر) سابقه ای ندارند و در زمنیه عوارض بالینی کاملا مبهم اند.

شیطنت ژورنال‌های خارجی و معطل کردن پژوهشگران ایرانی در چاپ مقالات صالحی، مسئول کارآزمایی بالینی واکسن درباره دیرکرد در انتشار مقاله‌های مربوط به واکسن گفت: شما می دانید که اگر ما میخواستم سرعت زیادی در تدوین مقاله داشته باشیم، باید علاوه بر تیم علمی تیمی مخصوص نوشتن و تحریر مقاله داشته باشیم، اما این امکان فراهم نبود. جدای از این مسئله، ما شاهد کم لطفی ژورنال‌های خارجی و حتی داخلی بودیم و بابت یک نامه نگاری کوچک، ما را بسیار معطل می‌کردند.

کسانی که به این مطالعات ایراد می‌گیرند، از مدل‌های مطالعاتی سایر واکسن‌های کووید مطلع هستند؟! حامد حسینی درباره فاز 1 مطالعات بالینی و شایعات حول آن گفت: ما کاملا بر اساس متد‌های مرسوم و درست کار کردیم. من پرسشم از کسانی که ایراد به مطالعات می‌گیرند، این است که آیا گروه‌های دیگر در جهان غیر از این مدل را کار کرده اند؟ بررسی اثر واکسن برکت روی واریانت دلتا در ادامه، عبدلی درباره اثربخشی واکسن برکت روی واریانت دلتا گفت: تمام واریانت‌هایی که تا به امروز وارد کشور شده را مورد مطالعه قرار داده‌ایم و سرم خون افرادی که به آن‌ها واکسن تزریق شده بود واریانت‌های افریقایی و انگلیسی را خنثی می‌کرد، اما در مورد واریانت هندی یا دلتا، مطالعات در حال انجام است و نتایجش در هفته بعد اعلام می‌شود. با توجه به اینکه خط تولید ما بومی است نگران جهش‌های جدید کرونا نیستیم و می‌توانیم واکسن را تغییر بدهیم. چرایی کنار گذاشته شدن 1.2 میلیون دوز واکسن برکت عبدلی درباره انتشار خبری مبنی بر خروج 1.2 میلیون دوز واکسن کرونا از چرخه تولید نیز گفت: پس از تولید هر بچ واکسن باید فاکتور‌های مختلفی درباره کیفیت واکسن بررسی شوند؛ حتی در ابتدای تولید واکسن‌هایی مانند فایزر و جانسون اند جانسون نیز از چرخه خارج شده‌اند. حدود 10 آیتم باید پاس شود که خروج این بچ یک میلیون دوزی یک امر طبیعی است که ممکن است در صنعت رخ بدهد. این‌که یک سیستم شفاف و دقیق عمل کند اتفاقی قابل تحسین است.

حسینی نیز در تکمیل این اظهارات گفت: 60 میلیون دوز واکسن جانسون اند جانسون نیز در ابتدای تولید از چرخه خارج شد که البته این اقدامات در شرکت‌های واکسن‌ساز را باید به عنوان یک نکته مثبت دانست، زیرا در این کمبود واکسن، صادقانه و شفاف عمل می‌کنند.

آیا رویه بین‌المللی در صدور مجوز اورژانسی رعایت شده است؟ خیر؛ به آن صورت انجام نشده و ایرادی هم ندارد، چرا که رگولاتور مستقلا می تواند ریسک را سنجیده و بر اساس آن مجوز صادر کند. زمانی که مجوز صادر شد، حدود 13100 داوطلب دز اول را دریافت کرده و حدودا 6000 داوطلب نیز دز دوم را دریافت کرده بودند. درست است که این قانون جهانی رعایت نشد کمااینکه در صدور مجوز داخلی بسیاری از واکسن‌ها مثل اسپوتنیک، بهارات و سینوفارم هم این مورد رعایت نشد، اما علت آن این بود که در کنار قوانین FDA، ما باید وضعیت کشور خود را هم در نظر بگیریم. با توجه به این شرایطی که هم اکنون در کشور داریم، به هر حال صلاح بر این شد که این مجوز زودتر صادر شود که زودتر بتوان وارد فاز تولید صنعتی واکسن و واکیناسیون عمومی شد. چرا که اگر طبق آن قانون پیش میرفتیم، زمان زیادی از ما میگرفت و شاید به این زودی‌ها کشور به تزریق عمومی واکسن نمی‌رسید. این شایعه صحیح است که ساختمانی که در آن تولید واکسن انجام می شود ایزوله نبوده است؟ عبدلی گفت: اتفاقاوقتی شروع کردیم برای تولید واکسن کووایران برکت، از سازمان WHO برای نظارت آمدند و یکی از استاندارد‌ترین فضا‌ها را تایید کردند، همه استاندارد‌ها را رعایت کردیم هر چهار استاندارد مربوط به GMP در خط تولید این واکسن رعایت شده. این مجموعه از بهترین مجموعه‌های واکسن‌سازی آسیا است.

وی ادامه داد: یک سال است که کارکنان این مجموعه برای آماده سازی خط تولید تلاش می کنند و بحث 60 روزه ساخته شدن اصلا مطرح نیست. جو روانی جامعه قصد تقاضا داشت اطلاعات تولیدی واکسن در منبع معتبری شفاف سازی شود چرا این عمل صورت نگرفت؟ صالحی بیان کرد: ما نیز با این عمل موافق هستیم که دیتا‌ها باید شفاف سازی بشوند، اما در حقیقت نمی‌شود برای مثال فاز1 کوو ایران را با فاز 3 فایزر یا مدرنا مقایسه کرد، مگر اینکه بخواهیم دیتا‌های واکسن هارا مقایسه کنیم. البته این از لحاظ علمی درست نیست که بیاییم مثلا در پیک 5 کرونا نمودار‌های تاثیر فایزر و کوو ایران برجمعیت را کنار هم گذارده و بررسی کنیم، چون مسائلی مربوط به ژنتیک و بسیاری از مسائل دیگری هست که این گونه مقایسه هارا بی اعتبار می‌کند. البته در زمینه انتشار مقاله ما پیگیر هستیم و ظرف دو هفته آینده، مقاله فاز دوم سابمیت خواهد شد.

گزارش بخش تخصصی این نشست به شرح زیر است:

برای شروع فرایند تولید واکسن در ایران ما شاهد یک تأخیر طولانی بودیم تا به فاز بالینی برسیم و توقع بر این بود که با توجه به شرایط پاندمی سریعتر به این مرحله برسیم. دلیل آن چیست؟

بله، همینطور که فرمودید از لحاظ زمانی ما کمی عقب ماندیم، مطالعات پیش بالینی را ما از اواخر سال 98 استارت زدیم. از دلایلی که باعث ایجاد تأخیر شد:

• در کشور پلتفرم واکسن ویروسی در مقیاس بزرگ نداشتیم.
• در کشور گایدلاین اساسی که بتوان به کمک آن، هم رگولاتوری لازم را داشته باشیم، نداشتیم.

ولی اکنون به مرحله ای رسیدیم که در حال تکمیل تمامی ظرفیتهای لازم هستیم.

 از زمان شروع فاز پیشبالینی تا رسیدن به مرحله بالینی چقدر زمان برد؟

برای انجام مطالعات پیشبالینی یک گایدلاینی به نام ICH وجود دارد. ما برای انجام مطالعات باید چند مرحله را انجام میدادیم. بعد از این مراحل ما وارد مراحل پیشبالینی میشدیم. برای این مطالعه، حتما برای شروع باید از حیوانات جونده و غیرجونده استفاده کرد و برای سمشناسی (Toxicology) هم باید دو جونده لحاظ شده باشد که این فرایندها نزدیک به 9 8 ماه طول کشید (به همراه مطالعاتی که بر روی میمون هم انجام شد). در تمام این مدت ما CTE خود را هم تحویل سازمان غذا دارو داده بودیم و مرتبا با آنها در ارتباط بودیم.

 ما قبلا در پاستور پلتفرم تولید ویروس و تضعیف آنها را داشتیم و انتظار بر این بود که کمی سریعتر فرایند طی شود؛ البته کاملا پذیرفتنی است که این مراحل، محدودیت هایی در سرعت دارد؛ ولی به طور کلی آیا نمیشد با توجه به پلتفرمهایی که داشتیم، سریعتر پیش می رفتیم؟

ما برای تولید سعی کردیم از روشی استفاده کنیم که در کشور قابلدسترس و مملوستر باشد و مسلما برای افرادی که با این موضوعات آشنایی دارند، مشخص است که قبلا پلت فرمهای مورد استفاده کاملا بومی نبود؛ اما این طرح کاملا ایرانی است. درست است از لحاظ زمانی کمی تأخیر داشته است؛ اما شبانهروز برای آن تلاش و زحمت کشیده شده است.

به لحاظ پروسه زمان بربودن واکسنهایی که بر اساس ویروس تضعیف شده هستند، حرفی نیست؛ اما مشاهده کردیم واکسن هایی که بر اساس نوکلئیکاسید هستند، سریعتر تولید میشوند. چرا سراغ آن واکسنها نرفتیم؟

ما از ابتدا 3 پلت فرم را دنبال میکردیم. یکی از پلتفرم هایمان، همین پلتفرم بود؛ اما بخشی که وجود دارد اهمیت Safety واکسن است و این روش ساخت (ویروس تضعیفشده) بالای 70 سال قدمت دارد و اگر راه جدیدی را در پیش میگرفتیم، شاید در جامع ما قبول کردن آن سخت بود و آن روشها این مقدار قابلاطمینان نیستند. بسیاری از واکسنها بر این روش ساخته میشوند و بهترین گزینه برای ایران هم همین بود.

مقدار دوزی که برای موش استفاده شد 3-5mg بود که این مقدار در حیوانات با اندازه های بزرگتر هم استفاده شد. سؤال این است که آیا نباید برای موجوداتی که بزرگتر هستند، مقدار دوز بیشتری استفاده کرد؟

بحثی وجود دارد به عنوان سمیت یک واکسن که باید مشخص شود. تستهای گرفتهشده تا 10mg سمیت در موش ایجاد نمیکرد که بهارات و سینوفارم مطالعات مشابهی با ما داشتند. ما از غلظتها و مقدار دوزهای متفاوتی استفاده کردیم و در آخر به این نتیجه رسیدیم که 3mg بهترین مقدار است. ما دوزی را انتخاب میکنیم که کمترین مقدار، بیشترین اثر و کمترین میزان سمیت را داشته باشد. همانطور که در مطالعات مدرنا میبینیم همان دوزی که برای انسان استفاده کرده است، برای موش و سایر موجودات نیز استفاده کرده و چیزی که وجود دارد، اهمیت Safety است و ایمنیزایی هم اولویت بعدی است. در بحث ایمنیزایی هم حول موضوعاتی، نگرانی هایی وجود داشت؛ اما وقتی واکسنها وارد حوز بالین شد، این نگرانیها کاهش یافت و این موضوعات شاید بهخاطر شیطنتهای برخی شرکتها بود.

به طور کلی مشکلی که برای آسترازنکا پیش آمد، اگر در ایران بود، کار بسیار سختتر میشد. از طرفی بیشترین مقدار واکسنهای تولیدشده از نوع غیرفعالشده هستند و مشکلات خاصی هم در آنها دیده نشده است.

من قبول دارم که انتقادات در فضای مجازی زیاد است؛ اما باید نظر بگیریم که با انتشار مقاله مثل شرایط واکسن اسپوتنیک اعتماد عمومی جلب میشود و میتواند همراهی متخصصان و حمایت آنها را داشته باشد تا مردم نیز تزریق کنند.

من حرف شما را را قبول دارم؛ اما شما میدانید برای انتشار چند نکته وجود دارد: «تیم مناسب» و «همکاری ژورنالها» که متأسفانه کملطفیهایی هم از سوی ژورنالهای خارجی و هم داخلی شد که ترس از قطع روابط خود با خارج از کشور را داشتند و به همین دلیل وقفههایی برای دریافت پاسخ ایجاد شد.

آیا بهتر نبود مثل سایر واکسن ها، دیتاهای کلی را برای عموم بر روی سایت قرار دهیم؟

ملاک دادن اطلاعات رگولاتور است و تا زمانیکه رگولاتور داده ها را تأیید نکند و کارهای لازم روی آنها انجام نشود، گزارشی تهیه نمیشود و در این زمینه رگولاتورهای ما خیلی خوب عمل نکردهاند.

در اوایل خیلی نگرانی دربار کارایی واکسن غیرفعال وجود داشت و به مرور که واکسنهای عرضهشده بر پای این پلتفرم بیشتر شدند؛ نگرانیها کاهش یافت؛ برای مثال اتفاقی که برای آسترازنکا در TTS رخ داد؛ در صورت وقوع در ایران خیلی کار را سختتر میکرد. الآن بیشترین تعداد واکسنی که در جهان تزریق شده؛ واکسنهای چینی از نوع غیرفعال است.

در مورد تستهای تیتر آنتیبادی، در حدود 1 به 1600 ماکزیمم تیتری هست که گزارش شده که این را درمورد total virus مطرح میکنیم؛ نه پروتئین spike. دو تا ایراد به این وارد هست. اگر چه که ما داریم در مورد حیوان صحبت میکنیم و در مورد انسان صحبت نمیکنیم؛ حتی در مورد حیوان هم ما در سایر واکسنها تیترهای خیلی بالاتری میبینیم؛ برای مثال تیترهای یک به ده هزار میبینیم که تیتر یک به 1600 تیتر خیلی پایینی در مقایسه با سایر واکسنها است؛ و دوم اینکه ما گروه کنترلی هم نداریم که بخواهیم مقایسه بکنیم. در مورد انسانها یک گروه بررسی پلاسما داریم؛ البته در سایر مقالات هم این موضوع را برای حیوان بیان نمی‌کنند و فقط بعضی استفاده کردند. سؤال من این است که این تیتر را چگونه در مقایسه با سایر واکسنها توجیه میکنید؟

قبلا هم عرض شد که کمیت در آنتی‌بادی خیلی مهم نیست و باید به کیفیت توجه کنیم. ما تا یک به صد هزار در برخی حیوانات تیتر آنتیبادی داشتیم؛ ولی از نظر علمی این خیلی مفهومی ندارد؛ مثلا در مورد بهارات نکت جالبی وجود دارد: «هر کس این واکسن را در ایران Elisa می‌گذاشت، منفی میشد»؛ لذا VNT گذاشتیم و دیدیم که VNT آن بهطور عجیبی بالاست. پی بردیم که چقدر حرفهای آن را طراحی کردهاند. بالابودن کمی در تیتر آنتیبادی خیلی مفهوم خاصی ندارد و کیفیت است که مهم هست؛ لذا باید به VNT بیشتر توجه شود در مقایسه با تستی که کاملا در مورد کمیت هست.

بله در مورد تست VNT تیتر یک مقدار پایینتر میشود؛ ولی اینجا یک مفهوم کلی وجود دارد که گفته میشود neutralizing آنتی بادی‌ها کسری از کل (total) آنتی بادیها هستند. عرض بنده، این نیست که این نسبت، نسبت ثابتی هست؛ ولی حدود 5 درصد از توتال آنتی بادیها را neutralizing آنتی بادیها تشکیل میدهند. از طرف دیگر آن Elisa استانداردی که FDA برای پروتئین spike در نظر گرفته (به نام الایزای وان تایم)، گفته میشود که اگر تیتر بالای یک به 20 هزار باشه، تیتر آنتیبادی neutralizing به اندازهای هست که بتواند فرد را علیه severe & symptomatic covid محافظت کند. اینها اطلاعاتی هست که من از دیتاهای مربوط به واکسنهای فایزر و مدرنا دیدم که بر مبنای آن الایزای استاندارد گفتهشده توسط FDA گفته میشود که همیشه یک نسبتی بین توتال آنتی بادی و آنتی بادی نوترالیزان وجود دارد و اگر بالای یک به بیست هزار باشد، به اندازهای هست که ما به طور قطع بتوانیم بگوییم.

آنتی‌بادی neutralizing میتواند ایمنی کافی بدهد؛ بنابراین نمیشود گفت که شما تیتر آنتی بادی یک به هزار و ششصد است؛ بعد تیتر آنتیبادی neutralizing یک به پونصد است. این نسبت قابلدرک نیست که بخواهد حدود یک سوم باشد. دلیل چیست؟

در بحثی که می فرمایید، فرمولاسیون یک واکسن تعیین میکند که چقدر آنتی‌بادی neutralizing خواهیم داشت و چقدر آنتی‌بادی‌های کمی و سیاهی لشکر وجود دارد. در مورد مسئله ای که بیان فرمودید، تنها تستی که از روی آن میتوانیم قضاوت بکنیم، VNT هست. ما در مورد تستهای اسپایک و آر بی دی های انجامشده بالای هشت مثبت می‌گیریم و پایین هشت منفی. در کل دنیا بگردید این کاملا بین شرکتهای سازنده متفاوت است؛ یعنی اون cut offای که برای Elisa تعیین میکنند، متفاوت است.

ولی FDA توصیه میکند که از همان Elisa مورد تأیید خودش استفاده شود و از هر Elisaی استفاده نشود.

در مطالعاتی که وجود دارد، اکثرا commercial استفاده کردند و در آنها همانطور که گفتیم، مشکلی که وجود دارد، این هست که هر کدام از یک واحدی استفاده کردند و هیچکدام از این واحدها خیلی قابلیت دقیقبودن ندارند. البته تستهای شبیه VNT نیز وجود دارد؛ ولی در محدودهای میتواند قابلقبول باشد.

چون دیدم مقالات اکثرا برای اینکه بتوانند آن را کمی گزارش کنند، از حضور پروتئین یا RNA ویروس استفاده میکنند.

VNT مقیاسی هست که اگر آن را هر جای دنیا با یک دستورالعمل جلو ببریم، جواب یکسانی میدهد؛ بهعنوان تست VNTای که برای مدرنا و فایزر انجام شد که عددهای ما با آنها نیز همخوانی و انطباق داشت. بحثی که هست، این است که VNT کاملا یک تست کمی هست.. شما در شبکه پاندمی، کسی را که واکسن دریافت کرده را با تست virus neutralization test به چالش میکشید؛ یعنی شما سرم افراد یا حیواناتی را که واکسینه شدند، با ویروس wildtype مجاور می‌کنی و اگر آنتیبادی قدرت خنثیسازی و عملکرد داشته باشد، این ویروس را کامل خنثی میکند؛ لذا اساس آن کاملا کمی هست. تعداد ویروسی که استفاده میشود، معمولا مقدار مشخصی (صد یا هزار) هست. Cut off هم معمولا بر اساس ذره عفونی ویروس انتخاب میشود.

در بخش بالینی در فاز 1، اتفاقی که در شروع فاز بالینی در مدیا اتفاق افتاد، این بود که RCTای که ثبت شده بود، فاز یک به عنوان یک RCT ثبت شده بود. سؤال این است آیا لزومی دارد که مطالعات فاز یک حتما RCT باشند؟ مسئله در مورد فاز یک امنیت هست و دومین سؤالم این هست که اگر RCT طراحی شده بود و double blinded بوده است، چطور در رسانهها این همه دیدیم که تعریف شد افرادی را آوردند و گفتند که به اینها واکسن تجویز شده و بهنحوی آن پنهانبودن مطالعه زیر سؤال رفت.

مطالعات double blind و RCT معمولا به این صورت هست که شرکتکننده و محقق هیچکدام اطلاع ندارند که یک فرد خاص واکسن گرفته است یا دارونما و نباید تا آخر مطالعه فاش شود و تنها فردی که قصد تجزیه و تحلیل آن را دارد، مطلع خواهد بود.

در دی ماه بود که ما فاز یک را در آن ثبت کردیم و به هر حال هر کدام از ما جزو گروههای متفاوت علمی در شبکههای اجتماعی هستیم. طبیعتا انتظار داشتیم که جامعه علمی نقد کنند و نظراتشان را بیان کنند و اگر با گرایش‌های مختلف اقتصادی و سیاسی هم مخلوط میشد، پررنگتر میشد. ما تقریبا برای چنین اتفاقی آماده بودیم؛ ولی انتظار نداشتیم سؤالی که الآن مطرح شد، از طرف گروه متدولوژی و گاهی اساتید متدولوژی بسیار برجسته گفته شود. فکر میکنم ریش این سوالات برمیگردد به همان نگاه سنتیای که ما به کارآزمایی بالینی داروهای شیمیایی داریم؛ یعنی ما در فاز یک که مطالعات فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک انجام میدهیم، نگاهمان به مطالعه یک جور دیگر است. کما اینکه ما هم دقیقا به صورت یک رندومایز کلینیکال ترایال رفتار می‌کنیم.

نه؛ این حرفها خیلی گسترده بود که فاز دوم را رندوم کردند...، فاز یک را blind کردند... این که مال فاز یک نیست... ما اصلا در فاز یک دنبال این موارد نیستیم.. اصلا و ابدا...

این ها همه مزایا هست. محکمکاری کردند. نه تنها مزایا؛ بلکه شما اگر گایدلاینهای موجود برای واکسن کووید را چه داخلی و چه خارجی مورد مطالعه قرار بدهید، میفهمید که مزایا نیست و حتی کف استانداردی هست که باید وجود داشته باشد.

یعنی درست این است که اگه کسی این کار را نمیکند، به او بگوییم که شما این گایدلاین را نخوندهاید تا حالا؟ بنابراین رندومایز کلینیکال ترایالها در فاز یک برای واکسن کووید هم ضروری هست و هم الزام به گروه کنترل هست. یک نکته دیگری هم در مورد این رندوم بودن هست که میگفتند که این چه نوع رندومی است که مثلا دختر رئیس یک مجموعهای، واکسن میزند. ریش این هم در اینجا بود که ما با فضای random selection در مطالعات آشنایی نداریم.

واقعیت این است که تمامی ویالها تا حالا واکسن کووایران برکت مشابه هستند؛ هم از لحاظ حجم و هم از لحاظ شکل sequence randomization قبل شروع مطالعه به رگولاتور داده میشود؛ یعنی کدهای بینام که توسط یک نرمافزار آنلاین ساخته میشود. یک مسئل دیگر این است که در جریان کووید، از این به بعد واکسنها در حال گذراندن فاز دو یا فاز سه هستند و کشور ما هم چیزی کم ندارد و ما همچنان در حال ساخت واکسن هستیم. یکی از دغدغههای مهم در تصویب کلینیکال ترایالها چه از قبل چه از این به بعد این هست که یک داوطلب چه زمانی باید بفهمد که واکسن گرفته یا نگرفته است؛ بهخصوص موقعیکه دسترسی به واکسن در حال افزایش در جامعه است. رگولاتور و کمیته اخلاق شما را موظف میکند که در فرم رضایت آگاهانه پیش از شروع مطالعه به داوطلب بگویید که من کی به شما قضیه را میگویم.

موضوع آخر اینکه من یادم هست که در صدا و سیما گفته شد: شروع فاز یک کارآزمایی بالینی واکسن کووایران برکت و این اولین نفری هست که آمده است و واکسن زده است و از او حال و وضع او را جویا شدند. مشکل اینجاست که مشخص نبود الان آن رد واکسن زده است یا واکسننما؛ ولی ما با اولین فردی که واکسن یا واکسن نما زده است، مصاحبه میکنیم.

به یاد دارم نفر اولی که واکسن را زد، همان بعد از ظهر تب کرد و آقای مخبر، فردای همان روز از من پرسیدند که این بالأخره واکسن بود یا واکسن نما و من گفتم با توجه به تبی که اتفاق افتاد، احتمالا واکسن هست. شما نگاه بکنید حرف‌های خیلی زیادی بود که راجع به واکسیناسیون وجود داشت؛ در صورتیکه خود مقام معظم رهبری صبوری کردند تا اینکه همین اواخر واکسن را دریافت کردند و واکسنی که استفاده کردند، واکسن ایرانی بود. من احساس می‌کنم که یک مقدار در جامعه ما بدبینی نسبت به اخبار مختلف و پذیرش صحبتهای علمی وجود دارد؛ هر چند بعضی از آنها بسیار روشن و آشکار هستند.

شاید ما تمرینی برای این نداشتیم. در واقع اولین بار بود که ما با یک دستاورد علمی که این گونه در رسانهها بازتاب دارد، برخورد می‌کردیم و لذا مقداری ناشیگری پیش آمد.

البته در دنیا هم بخواهیم نگاه بکنیم، در مورد انتخابات ایالات متحده اتفاقی که افتاد این بود که فایزر را یکی دو روز بعد از انتخابات رونمایی کردند؛ هرچند که ترامپ خیلی فشار آورد که این قضیه زودتر انجام شود. در مورد اسپوتنیک هم همین قضایا وجود دارد. واقعیت قضیه این هست که این یک محصول استراتژیک هست؛ چه بخواهیم چه نخواهیم واکسنها به خصوص واکسن کووید 19 محصول استراتژیک است و همچنان خیلی از کشورهای دنیا در چالش هستند. احیانا اگه قرار باشد دوز های boosterای در آینده تجویز شود، این یک محصول استراتژیک تا ابد خواهد ماند؛ لذا علی رغم اینکه قطعا انتقادات علمی به پروژهها از جمله پروژه ما ممکن است وارد باشد؛ اما باید یک مقدار انصاف را هم رعایت کنیم.

یکی از نقدهایی که بیان میشود، عدم همکاری گروه با دانشگاه است. آیا این امکان وجود داشته است که این همکاری پررنگتر (مثلا از نظر چاپ مقاله) میبود؟

این همکاری وجود داشته است؛ بهعنوان مثال تمامی مدیران ارشد علمی این پروژه، عضو هیئت علمی انستیتو پاستور یا دانشگاه علوم پزشکی تهران هستند. از طرفی بحث چاپ مقاله هیچ ارتباطی با دانشگاه ندارد.

برای اولین بار در ایران، بخش رگولاتوری وزارت بهداشت، کمیتهای به نام «drug safety board monitoring» ایجاد کرد که در واقع کمیتهای مستقل از رگولاتوری از جهت بررسی عوارض محصولات تولیدی (که در اینجا، واکسن است) بود. این کمیته در بررسی این واکسن بسیار سختگیری کرد که کاملا کار درست و بهحقی بود و در واقع حضور این کمیته، هم به نفع تیم تولید بوده است و هم وجود چنین کمیتهای لازم بوده است. همین سختگیری باعث شده بود که فرایند تولید واکسن در فاز 1، حداقل 2 الی 3 بار متوقف شود. این سختگیری بابت آزمایشات گزارششده و برخی عوارض رخداده (مثل تب، سبکی سر و...) بوده است.

اعضای این کمیته شامل «یک اپیدمیولوژیست، یک بیولوژیست، یک ایمونولوژیست، یک کلینیکال فارمسیت، یک متخصص عفونی، یک عضو از کمیت اخلاق یک عضو از رگولاتوری و یک عضو از شرکت» است که اکثرا عضو هیئت علمی دانشگاه علوم پزشکی تهران نیز هستند.

فاز pre-clinical بسیار طولانی پیش رفت. در عوض، فاز clinical خیلی سریع و شتابزده پیش رفت. از طرفی بدون آن که فاز دو و فاز سه تمام شود، مجوز اورژانسی برای مصرف آن صادر شد. دلیل چیست؟

بهطور کلی فرایند به این صورت بود که 9 دی ماه فاز یک شروع شد و فاز دو در 24 اسفند آغاز گردید و این گونه بود که بعد از انتشار آنالیزهای اولی فاز دو، ادام فاز دو و شروع فاز سه در موازات همدیگر انجام شوند.

در واقع در فاز سه، بیماران باید تا 365 روز (یک سال) مورد بررسی و پیگیری قرار بگیرند؛ اما آن چیزی که لازم است به رگولاتوری گزارش داده شود، «چهار هفته بعد از دوز دوم آخرین داوطلب» است و هنوز فاز سه در حال پیگیری است و فردا ساعت 8 شب (8 شب 24/04/1400)، 20 هزارمین فرد داوطلب در فاز سه، دوز دوم را دریافت خواهد کرد.

دربار قسمت دوم سؤال، موضوع از این قرار است که فاز دو در 24 اسفند شروع شد و بهطور کلی 280 تا داوطلب داشت (200 نفر زیر 50 سال و 80 نفر بین 75 50 سال)؛ از این رو بررسی مطالعاتی فاز دو، در دو مقیاس سنی متفاوت انجام شد. در فاز دو، فاصل بین دو تزریق 28 روز بود و طبق دستورالعملی که نوشته شده بود، باید با بررسی دادههای ایمولوژی %30 دادهها (%30 افرادی که دو دوز واکسن را کامل دریافت کردهاند) بعد از دو هفته از دوز دوم، بتوان وارد فاز سه شد.

تمامی این موضوعات مطابق دستورالعمل شد. در 5 اردیبهشت، %30 درصد افراد دو دوز را کامل دریافت کرده بودند و دو هفته بعد از آن، اطلاعات این بررسی روی میز سازمان غذا و دارو بود این اجازه داده شده بود که بتوان فاز سه را شروع کرد و در نهایت در حدود 24 خرداد مصرف اورژانسی گرفت.

بحث صادرشدن استفاد اورژانسی (emergency use) مطابق یک قانون مورد توافق بینالمللی است. مطابق این قانون، برای کاهش زمان، %50 کل حجم نمونه را حساب کنیم، دو ماه این بخش از حجم نمونه را مورد پیگیری قرار داده میشود (follow up) و بعد از آن، داد اثربخشی ارائه میشود. اگر داد اثربخشی، بیانگر بیش از %50 اثربخشی بود، آن گاه مجوز مصرف اورژانسی صادر خواهد شد. بحثی که الآن وجود دارد، این است که در بحث صادرشدن مصرف اورژانسی، مطابق این قانون پذیرفتهشد بینالمللی و اجتماعی (در FDA) انجام نشد. البته باید به این موضوع هم توجه کرد که این قانون پذیرفتهشده، لزوما لازم نیست رعایت شود؛ همانطور که در سایر موضوعات حوز سلامت هم لزوما نباید از یک قانون پذیرفتهشد اجتماعی که مثلا یک سازمان ارائه میدهد، تبعیت کرد. به عبارتی، بررسی یک قانون در همان محدود جغرافیایی شاید بیشتر مد نظر باشد و لزومی به رعایت همگانی نیست؛ ممکن است نظری که رگولاتوری ایران ارائه دهد، نتایج بهتری ارائه دهد؛ لذا پیشنهاد دوستان در جهت تسریعبخشیدن به موضوع بود و این قضیه رخ داد.

نمون بارز این قضیه، در برخی نمونههای واکسنهای خارجی است؛ بهعنوان واکسن «سینوفارم» یا «اسپوتنیک V» یا «بهارات هند» در همان ابتدای فاز سه، در کشور سازنده، مجوز تجویز گرفتند؛ ولی واکسنهایی مثل «مدرنا» یا «فایزر» چون تحت کنترل سازمان غذا و دارو امریکا هستند، مطابق دستورالعمل پیشنهادی FDA عمل کردند؛ ولی نکته اینجاست که انجام این دستورالعمل الزامی برای هم واکسنها در سایر کشورها نیست.

دلیل دومی که در این موضوع است، آن است که این موضوع اصلا مرتبط با تیم پژوهشی و تولیدی واکسن نیست و اگر سؤالی هست، باید از رگولاتوری وزارتخانه پرسیده شود؛ زیرا اینجا سیاستگذار است که مورد سؤال باید قرار بگیرد؛ نه پژوهشگری که تنها کارش، جمعآوری و بررسی داده‌ها بوده است.

میزان تأثیر واکسن کوویران برکت بر روی واریانتهای مختلف (از جمله واریانت هندی یا دلتا) چگونه است؟

تحقیقات میزان اثرگذاری این واکسن بر روی سه نوع واریانت «انگلیسی، آفریقای جنوبی و ووهان» بررسی شده است و نتیجه، اختلافات معناداری در میزان اثرگذاری نشان نمیدهد؛ اما هنوز تحقیقات بر روی واریانت «دلتا (هندی)» در حال انجام است و امید است که تا هفت دیگر، نتایج آن نیز مشخص شود. البته نگرانی بسیار خاصی از این نظر وجود ندارد؛ چون حتی با ظهور واریانتهای جدیدتر در آینده، میتوان واکسن را چندظرفیتی کرد؛ مثل کاری که در زمین واکسن آنفولانزا انجام شد که چهار ظرفیتی است.

 وضعیت واکنش T cells (ایمنی سلولی) در پلت فرم ویروس غیرفعالشده در مقایسه با پلت فرم آدنوویروس چیست؟ چرا که این مدل بیشتر وارد مسیر endosomic شده و MHC class را فعال میکنند و cross presentationاتفاق نمیافتد؛ در حالی که آدنوویروس ها میتوانند وارد مسیر MHC class میشوند.

در تولید این واکسن علاوه بر آنتی ژن spike، چهار آنتی ژن دیگر نیز به کار رفته است که از مهمترین آنها Np(Nucleocapsid protein) است. این پروتئین در واقع epitope dominance برای T cells است. از 5 میکروگرم دوز در نظر گرفته شده حدود 1.25 میکروگرم آن پروتئین Np است. این پروتئین با فعالکردن مسیر اتوفاژی باعث cross presentation هم میشود. چرا که در غیر این صورت ایمنی سلولی نداشتیم.

در ادامه پرسش قبل باز هم قاعدتا ایمنی سلولی کمتری نسبت به حالتی که ویروس زنده وارد سلول شود خواهیم داشت. نظر شما در این باره جیست؟

بله صددرصد. در تهیه هر واکسن یک سری نکات مثبت و یک سری نکات منفی داریم. یک سری از واکسنها ایمنی humoral بهتری ایجاد میکنند و یک سری دیگر ایمنی سلولی بیشتر. طبق مطالعات انجام شده، این واکسن ایمنی سلولی بهتری در مقایسه با سایر واکسنها دارد.

اثربخشی (efficacy) واکسن در برابر انواع مختلف مواجهه با بیماری (severe covid, symptomatic covid,...) چقدر است؟

نکته اول اینکه از محاسبه تعداد افراد مبتلا، بستری، مراجعات ICU و موارد فوتی، اثربخشی واکسن به دست می‌آید که در پایان فاز بالینی 3 انجام میشود؛ اما در فاز 2، معمولا بحث immunogenicity مطرح میشود که با اثربخشی (efficacy) متفاوت است. در کل برای به دست آوردن اثربخشی، باید فاز 3 بالینی تمام شود؛ اما آنالیزهای اولیه نتایج امیدوارکنندهای را نشان میدهد.

تحقیقات انجام شده تا به اینجا، چه تعداد موارد بستری و فوت را نشان میدهد؟

تاکنون از میان شرکتکنندگان در این مطالعه که واکسن یا واکسن نما را دریافت کردهاند، بعد از دریافت هر دو دوز، موارد بستری نداشتهایم‌. اما از بین کسانی که فقط یک دوز را دریافت کرده اند، حدود 20 مورد بستری و 1مورد فوت شده در فاز 2 و 2 مورد فوت شده در فاز 3 بودند که البته هیچ کدام تحت تأثیر واکسن نبوده است (unrelated death).

آیا افرادی که واکسینه شده اند، در دوره follow up زندگی عادی را در جامعه دارند یا اینکه در مکانی safe نگهداری میشوند؟

از نظر امکانات و فضا اصلا منطقی نیست که 20 هزار نفر را در یک مکان نگه داریم. از طرفی از نظر عملیاتی هم باید این افراد فعالیت های روزانه را داشته باشند و در معرض ویروس قرار بگیرند.

در مطالعات کارآزمایی به خصوص فاز 3 و مخصوصا در تهیه واکسن کووید، هر تیم نظارتی یک آمار مورد انتظار (expected rate) برای تعداد مبتلایان، بستریها و فوتیها و... باید داشته باشد. چرا که حجم نمونه واردشده به کارآزمایی بالینی، بر اساس همین expected rate و با بررسیهای مختلف دیگر صورت می‌گیرد. در نتیجه اگر میزان گزارش عوارض، گزارش PCR، گزارش مرگ و میر و... از مقدار expected rate پایین تر باشد، نشان‌دهنده ایرادی در ساخت آن واکسن است.

در مورد واکسن برکت، در جمعیت 8500 نفر قبل از دوز دوم، 6/2 درصد تست PCR مثبت داشتهایم؛ در صورتیکه مقدارانتطار ما حدود 1 درصد بوده است. دلیل آن هم مواجهه با پیک کرونا است. در نتیجه از جهت مقایسه با سایر واکسنها، این افزایش آمار باید در تمام کارآزماییها اتفاق افتاده باشد و مطالعهای که گزارش عوارض جانبی دقیقی نداشته باشد، اثربخشی قابل اعتمادی هم نخواهد داشت.

وزارت بهداشت اعلام کرده است که واکسن برکت باید حدود 15 روز در این وزارت بماند و در صورت عدم رسوب، توزیع عمومی شود. آیا این ادعا صحیح است و دلیل آن چیست؟

بعد از تولید واکسن، تست های quality control روی آنها انجام میگیرد که در آن یک سری فاکتورها بررسی میشوند. این یک فرایند طبیعی است که حدود 14 روز زمان میبرد.

با توجه به اینکه حدود 1.5 ماه از پایان کارآزمایی بالینی فاز 2 گذشته، چرا همچنان نتایج آن به صورت مقاله چاپ نشده است؟

نکته اول اینکه نتایج تحقیقاتی ارسال شده به رگولاتوری، مجددا نیاز به اصلاح دارد. از طرفی خود نگارش مقاله مخصوصا در بحث واکسن که بحث چند رشتهای است و لازم است خط به خط آن، منحنیها و اطلاعات آن دقیق بررسی شود، فرایندی زمان بر است؛ اما احتمال می‌دهیم که طرف یکی دو هفته آینده بتوانیم مقاله را چاپ کنیم.

با توجه به اینکه اثربخشی کلی واکسن مشخص نشده، در مقاله مربوط به فاز 2 بالینی، آیا اثربخشی مشخصی وجود دارد؟

در فاز 2 تستهای مختلف immunogenicity انجام شده است. از طرفی معمولا در این مرحله، اصطلاح efficacy به کار نمی‌رود.

با استناد بر صحبت آقای مخبر که گفته اند: «تولید واکسن با ظرفیت 3 میلیون دوز در ماه از اردیبهشت آغاز شده است»، تا کنون باید حدود 6 میلیون دوز تولید شده باشد. چه دلیلی برای تاخیر در توزیع وجود دارد؟

در پاندمی کرونا، تمام شرکت های واکسن سازی، برای ظرفیت تولید خود یک هدف تعیین میکنند. هدف اولیه ما برای این دو ماه، 6 میلیون دوز بود که حدود 4 میلیون آن تولید شده است. ظرفیت تولید در حال حاضر setup نشده است، در واقع رسیدن به هدف تعیینشده، بستگی به عوامل مختلفی دارد. در هر صورت تلاش ما برای استفاده حداکثری از ظرفیت است، اما از نظر بنده، حتی اگر 60 درصد به هدف خود نزدیک شویم، خوب است چرا که برای مثال هم اکنون ظرفیت تولید واکسن هپاتیت B که چندین سال است تولید میشود، حدود 8 میلیون دوز در سال است.

مساحت clean room ها برای تولید این ظرفیت از واکسن چقدر است؟

برای تولید واکسن، مساحت clean room ها اهمیت زیادی ندارند؛ بلکه اندازه bioreactor ها اهمیت زیادی دارند. در خط جدید، 4 bioreactor با ظرفیت 1000 لیتری، درنظر گرفته شده که البته هنوز کامل نشدهاند. نکت دیگر اینکه در کل آسیا، کاملا 2 الی 3 کمپانی با این مقیاس وجود دارد. برای مثال کمپانی هایی مثل سینووک و سینوفارم که نزدیک به میلیاردها دوز واکسن تولید کرده اند، همین مقیاس را دارند؛ در نتیجه حجم مناسبی است.

یکی از شایعاتی که درباره واکسن برکت ایجاد شده است، این بود که حدود 1.2 میلیون دوز واکسن دچار مشکل بوده و معدوم شده اند. آیا این موضوع صحت دارد و اگر صحیح است، دلیل آن چه بوده است؟

مورد اول اینکه واکسن را افراد علمی جامعه تولید میکنند و به نوعیcredit کل کشور محسوب میشود، درنتیجه کیفیت آن بسیار حائز اهمیت است. از طرفی بعد از تست های quality control، این کاملا طبیعی است که یک سری از واکسن ها، معیارهای لازم را نداشته باشند و حذف شوند که لاین مقدار در مجموع حدود 1.2 میلیون دوز شده است. نکته دوم اینکه این اتفاق درباره شرکتهایی مثل فایزر (حدود 100 میلیون دوز) و جانسون اند جانسون (حدود 60 میلیون دوز) افتاد. این نشان دهنده انجام فرآیند با دقت بالا است. در آن زمان، جامعه ازاین کمپانیها تقدیر به عمل آورد؛ در نتیجه انتظار حداقلی این است که زمانی که شرایط کمبود واکسن در کشور داریم و روابط عمومی شرکت سازنده واکسن آمار را اعلام میکند، به عنوان نکته مثبت یاد شود.

برنامه شما برای بررسی و جمع آوری عوارض پی از تزریق عمومی واکسن (post market) چیست؟

در وزارت بهداشت کمیته اختصاصی واکسیناسیون و همچنین کمیته پایش عوارض وجود دارد. اما در مورد اینکه درباره پایش عوارض داروها و واکسنها، چقدر دقیق عمل میکنند، شاید به توان گفت نیاز به دقت بیشتری است.

علاوه بر سیستم رگولاتوری وزارت بهداشت، سازمان غذا و دارو نیز شرکتهای واکسنسازی را به داشتن نظام فارماکوویژیلانس الزام کرده است. علاوه بر آن برای ثبت واکسن در لیست EUL (emergency use list) سازمان WHO، یکی از فاکتور ها داشتن نظام فارماکوویژیلانس است. در خصوص این واکسن، سامانه 4030 همراه با نظام فارماکوویژیلانس به اضافه نرم افزارهای vaccine vigilance، می‌توان پایش را انجام داد.

اما همان طور که میدانید، اطلاعات نظام فارماکوویژیلانس در ابتدا باید در اختیار سازمان غذا و دارو و سپس WHO قرار بگیرد، درنتیجه ادغام نظام فارماکوویژیلانس در شرکت ها و سازمان غذا و دارو، بسیار موثر خواهد بود.

یک ادعای دیگر این بود که ساختمان تولید واکسن، در 60 روز ساخته شده است و ایزوله نبوده است. آیا چنین چیزی صحت دارد؟

اول اینکه در هنگام شروع پروژه، کارشناسان WHO و EMRO و... حضور داشته و هر 4 استاندارد CDC و WHO برای اخذ GMP، تأیید شده است و حتی امیدواریم که در آینده جزو focal points در آسیا باشیم. در مورد ساخته شده ساختمان در60 روز، در حقیقت این طور نبوده است. برای مثال شما ممکن است به مدت 1 سال روزی 6 ساعت با 3 نفر روی آن کار کرده باشید که جمعا 60 روز شده است. نکته آخر اینکه این پروژه یک پروژه ملی بوده و نیروهای زیادی همچنان هم در خط تولید و به صورت سه شیفت مشغول به کار هستند.

آیا در فاز بالینی3 افراد با ریسک بالا حضور داشتند؟

در این حجم قاعدتا افرادی با ریسک بالا نیز حضور داشتند. در فاز بالینی 3 از تمام اقشار باتوجه به حجم بالا حضور داشتند.